“卢。”
“好的，这就帮您转接。”
“卢先生您好，请问是又有什么采购需求了吗？”
“老高啊，我问你个事儿。你们公司能代组锌指吗？”
“抱歉了哈，我们没有这个产品。”
“那你们同行，或者上游厂家有没有啊帮我打听一下。”
“没有。”
“怎么这么肯定？”
“说实话，圣加蒙那专利刚过期的时候，我们就想仿了，但是没仿出来，就不了了之了。”
“怎么回事？是有什么技术上的难点吗？”
电话那头的人忽然压低了声音，“我跟你说了你可别瞎传啊。我们研发部门，一步一步照着专利做，过程极其顺利，可是一测效率就是百分之零。我们隔壁那几个厂也都是这样。说实话，我们都怀疑他们那专利有问题，按理说不可能复现不了的。”
“啊？”卢赫一时间消化不了。
“哎呀，就是这样。您是我们老客户了，才跟您说这么多。不过没有锌指也无所谓，我们这边建议您还是用CRISPR吧，又简单效率又高。没必要去死磕那种20年前的老古董。”
“好吧，谢了啊老高。”
“不客气不客气，有什么需要尽管联系我。”
卢哥挂掉电话，扯掉浴巾，又开始挠头，“专利还能有假？真当审查员是吃白饭的吗？”
“就是！”菜菜也不屑地说，“三个碱基对应一个氨基酸，DNA就只有四种碱基，理论上只有64种氨基酸序列，也就区区64种锌指来回组合，DNA的GPS不就有了吗？这有什么难的啊？”
卢赫听后不可思议地吸了一口凉气，摇着头拉过一把椅子，示意菜菜坐下。他满脸慈爱地看着眼前这个头脑和四肢都简单只有10根手指头发达的傻姑娘，说：“来，让为师考考你，你先说说，什么是锌指技术？”
菜菜一脸你绝对考不住我地回答道：“首先，根据‘中心法则’，基因组DNA通过转录和翻译两个步骤知道蛋白质生产。其中，转录指基于DNA模板的RNA合成，翻译指基于RNA模板的蛋白质合成，进而决定了我们的性状。”
“你曾经的偶像罗伯特·里德还发现，在RNA的合成过程种，有一种聚合酶起了关键作用。它就像生产流水线上的装配工人，根据包工头DNA提供的图纸，一个碱基、一个碱基地组装连接成RNA长链。”
“其次，里德还发现，RNA的生产过程中，除了DNA、RNA聚合酶和碱基原料以外，还存在一个叫做TFIIIA的转录因子。它就像一个指挥官，告诉RNA聚合酶从DNA图纸的哪里开始组装。这就解释了为什么所有体细胞都共享一个基因组，但血红蛋白只能在红细胞内合成，胰岛素只能在胰岛β细胞中生产。”
“最后，艾伦·克鲁格发现，TFIIIA之所以可以特异性结合DNA，是因为它有个DNA识别模块。其中数十个氨基酸围绕在游离的锌离子周边，形成一个像手指一样的立体结构，这就是锌指。”
“很好。”卢赫连连点头，“然后呢？”
“然后？然后不就是一个锌手指能够识别三个碱基序列，把多个锌手指组合在一起，连接上核酸内切酶，不就能完成特异性识别并且咔嚓一下子剪断DNA了嘛？”
菜菜说完得意地眨着眼睛望着卢赫，好像在说：快表扬我。
“没了？”卢赫追问道。
“没啦呀。3个碱基表征一个氨基酸，理论上氨基酸也就只有64种，找到对应的64个锌手指，排列组合在一起，实现对靶标基因的精确定位。”
“唉。。。”卢赫叹气道，“姑娘你还是太年轻。言之易，行之难。我之前总跟你说锌指组装起来很难你知道为什么吗？”
“对呀！为什么呀？按原理来看，组装锌指不就是有手就能干的事嘛？”
“因为锌指之间是会互相干扰的。比如，你想要组一个能特异性识别GGTAAGATC的锌指。你以为是把GGT、AAG、ATC对应的三个锌指粘起来就行了吗？不是的。锌指之间会互相干扰，GGT的锌指会稍微摸到AGG的A一点，同样ATC的锌指也会暗戳戳地碰一下AGG的G，反之亦然。这相当于有效的识别序列被模糊成了GGNNANNTC，使特异性结合的能力大大下降，脱靶能脱到姥姥家去。”
菜菜听后蹙起眉头，嘟着嘴默默沉思。
“不过克鲁格找到了一个十分‘优雅’的方式，解决了这个问题。每一个3碱基序列都有可能对应多个锌手指，早在30年前就积累出大几百个了，总能找到两个能和谐共处的锌指。对于GGTAAGATC来说，可以先找到和谐相处的GGT-AAG（A），再找到和谐相处的AAG（B）-ATC，最终再搜寻出一个AAG（C）使它和AAG（A）、AAG（B）结构类似，问题就解决了。”
“通过6个人就能认识全世界？”菜菜惊叹道。
“没错，就是这个道理。”卢赫点头称赞，“不过，虽然原理简单，但做起来很难。实际的锌指组装是一个极其困难且复杂的过程。我现在让你立刻要到马花腾的联系方式，并通知他赶紧V我50，你办得到吗？”
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